意得辑国际科研发表学院

2016 年，制药界过得不是很如意，至今获 FDA 批准的新分子只有 20 个，远不如去年的 45 个。幸好还有抗癌药捷报频传，特别是癌症免疫治疗风头正劲：免疫检查点抑制剂 PD-1/CTLA-4 联合治疗 PD-L1 高表达晚期肺癌患者，产生 90% 应答；CAR-T 细胞免疫治疗也在几个末期血癌临床中产生 80% 以上应答，为晚期肿瘤治疗带来了福音。现有方法主要是针对 T 细胞，只代表了免疫系统的一半 - 适应性免疫。

癌症免疫疗法还在不断扩展。如何动员另一半固有免疫系统的能力？也是时下热门的话题。今天我们来聊一聊固有免疫的重要成员 - NK 细胞。

Dranoff, G. Nature Reviews Cancer （2004）

NK 细胞有双慧眼，识别健康细胞和肿瘤细胞

NK 细胞全称自然杀伤细胞，具有细胞毒性和免疫调节双重功能。NK 细胞源自骨髓，通过识别自体 MHC I 分子的训练后获得区分「敌我」的能力。

NK 细胞表面有众多受体，分为激活性 KAR 和抑制性 KIR 两类，健康细胞的 MHC I 分子结合的是抑制性受体，而激活性信号很低，使 NK 细胞处于非激活态，避免误伤健康细胞。

有两类肿瘤细胞会激活 NK 细胞的杀伤作用，一种是丢失了 MHC I 受体的，这类细胞可以逃脱 T 细胞的杀伤，但因为丢掉了 NK 细胞抑制信号而成为了 NK 细胞消灭的目标。

另一种是激活性配体表达上调的肿瘤细胞，会结合更多激活性受体而让激活信号大增，克服抑制信号，NK 细胞开启对肿瘤细胞的杀伤。

NK 细胞是多面手，丰富策略用于癌症治疗

医学上，NK 细胞在对抗癌症的第一道防线中扮演关键角色。NK 细胞有两方面抗癌作用，一是上述的对肿瘤细胞的直接杀伤，通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞；二是它通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色，激活 T 细胞等的杀伤作用。

这些特点使 NK 细胞能在肿瘤免疫治疗中大有可为。目前用于肿瘤免疫治疗的 NK 细胞策略有：体外活化的自体或异体 NK 细胞治疗；联合 NK 细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性；构建 CAR-NK 细胞免疫疗法。

（A）激活 NK 细胞自身受体：用抗体阻断 NK 细胞膜上的抑制性受体，或者刺激激活性受体，都可以导致 NK 细胞的细胞裂解活性提高。与靶细胞 MHC I 结合的 CD94,KIR 这两个抑制性受体的已经成为临床药物靶点，针对 PD-1,CTLA4 的单抗也能用于促进提高 NK 细胞激活水平。刺激激活受体则需要借助 IL-2,IL-15,IFNγ，TKD 多肽等。

（B）抗体依赖性细胞介导的细胞毒性疗法 - ADCC：（左侧）抗体的 Fc 段和 NK 细胞的 FcγR 结合使 NK 细胞激活，诱导效应分子的释放，其中包括穿孔素和颗粒酶。（右侧）应用双特异抗体一面靶向 NK 细胞侧的 CD16，另一面靶向肿瘤特异性抗原，能辅助 NK 细胞和癌细胞之间结合。

（C）嵌合抗原受体改造的 NK 细胞，能显着提高 NK 细胞疗效特异性。这个思路和 CAR-T 的构建类似：CAR 包括胞外的识别结构域（如 scFv）识别肿瘤特异性抗原；一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域（CD3ζ  链）可以诱导 NK 细胞的活化。

Shevtsov, M. & Multhoff, G. Front. Immunol. 7, （2016）

参考文献：

1.Shevtsov, M. & Multhoff, G. Immunological and Translational Aspects of NK Cell-Based Antitumor Immunotherapies. Front. Immunol. 7, （2016）。

2.Morvan, M. G. & Lanier, L. L. NK cells and cancer: you can teach innate cells new tricks. Nat. Rev. Cancer 16, 7–19 （2016）。

3.Dranoff, G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 4, 11–22 （2004）。

技术日新月异，投资纷至沓来

围绕 NK 细胞的多面手特性，会涌现出越来越多的治疗策略，而 NK 细胞领域的基础研究也为治疗应用提供了越来越多的手段。

比如，以前 NK 细胞的体外增殖效率很低，而在最近，UCF 科学家的用纳米颗粒处理 NK 细胞，提升到两周扩增 10000 倍，俄亥俄的全美儿童医院已批准了该方案用于临床试验。

近两年，医药巨头们对于 NK 细胞相关的癌症疗法的投资和布局也日渐增多：

● 2011 年，Innate Pharma 以 4.4 亿美元将 KIR 单抗后期临床授权给 BMS；

● 2015 年 4 月，又是 Innate Pharma, 以 12.7 亿美元将 CD94/NKG2A 单抗权益转让给阿斯利康；

● 2015 年 7 月，开发 CAR-NK 的 NantKwest 在 Nasdaq 上市，11 名员工，市值 27 亿美元；

● 2016 年 1 月，还是 Innate Pharma，4.5 亿美元接受 Sanofi 共同开发靶向 NK 细胞治疗肿瘤的双特异性抗体，其 NK 细胞侧的靶点是 NKp46。

相信不远的将来，这个领域的工作一定能将癌症免疫治疗向前推进一大步。而作为全球免疫领域最重要的生物试剂提供者之一，R&D Systems 为 NK 细胞的研究提供了完整的产品解决方案。