意得辑国际科研发表学院

今年 CAR-T 疗法在肿瘤免疫治疗领域独领风骚，一时风头无两。短短两个月内，两款 CAR-T 疗法先后经 FDA 批准问世，分别为诺华的 Kymriah 以及 Kite Pharma 的 Yescarta。在 CAR-T 疗法热火朝天之前，PD1/PDL1 与 CLTA4 为代表的免疫检查点疗法已风靡全球数年。

阻断免疫检查点，增强 T 细胞反应 [1]

一旦奏效，免疫检查点疗法抑癌作用有效且持久，这与肿瘤相关抗原（TAA）特异性的 T 细胞有关。然而，少数病人对免疫检查点疗法有反应 [1]，这便引发新一轮思考，是否这种 T 细胞数目还不够庞大，如何扩增 TAA 特异性的 T 细胞呢？肿瘤疫苗便是解决方法之一。

个性化肿瘤疫苗，让敌人无所遁形

早在 1957 年，通过化学诱导的方法使小鼠产生肿瘤，具有免疫活性的小鼠能够激发免疫反应抵御肿瘤 [2]。半个世纪以来，科学家梦想为癌症患者创造疫苗，帮助免疫系统检测肿瘤这一「入侵组织」，并将其消灭。

肿瘤细胞发展迅速，且善于伪装，面对如此狡猾的敌人，免疫系统也不免「敌我不分」。经过多年的研究积累，科学家们发现肿瘤特异性的 DNA 突变能够产生独特的蛋白序列，这种蛋白被称为新抗原（neoantigen）。一方面，由于下一代测序技术（NGS）的飞速发展，对于肿瘤细胞 DNA 或 RNA 进行快速准确的测序简直易如反掌。另一方面，新型的生物信息技术能够准确预测肽段与 MHC 蛋白的结合，使得鉴定新抗原成为可能 [3]。

新的癌症疫苗可以激发免疫 T 细胞（粉色）攻击肿瘤细胞 [4]

不同的癌症病人具有独特的新抗原，预示着这又是一款私人订制的治疗方案（前一个为 CAR-T）。给病人注入一定剂量的肿瘤新抗原，从而调动免疫 T 细胞军团，攻击肿瘤细胞。制造新抗原的必备条件包括：突变的肽段必须包含在抗原递呈机制处理的肽段内；突变肽段与 MHC 蛋白具有高亲和力；MHC-突变肽段能被病人的 T 细胞识别。

纸上得来终觉浅，临床试验已证明

《Nature》杂志 7 月份刊登的两篇同期文章，是首次在临床试验中取得成功的肿瘤疫苗研究，分别来自美国波士顿 Dana-Farber 癌症研究所的 Catherine Wu 教授团队和德国美因茨大学的 Ugur Sahin 团队。

华裔学者 Catherine Wu 教授团队为每位患者制作了包括 13～20 种不同的含有新抗原的多肽片段（15～30 个氨基酸）疫苗，并在 6 位黑色素瘤患者身上开展了临床试验。实验表明，CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞和分别对 60% 以及 16% 的独特新抗原产生应答。接种疫苗的 6 名患者中，4 人肿瘤完全消失，且 32 个月内无复发。另 2 名肺部转移肿瘤的患者出现了复发迹象，但在接受 PD1 抗体药物联合治疗后完全缓解。

Catherine Wu 团队疫苗治疗流程 [5]

Ugur Sahin 团队选择 RNA 疫苗，为每位患者制造出含有 10 种（其中一名患者为 5 种）不同的编码新抗原的 RNA 片段，共接种 13 位黑色素瘤患者。每位患者至少对 3 种新抗原具有免疫反应，在这 13 位患者中，8 位患者在接种疫苗后 12-23 个月内没有出现复发迹象，其余 5 名患者在接种疫苗时肿瘤已扩散，其中 1 名患者在结合 PD-1 治疗后完全缓解。

Ugur Sahin 团队疫苗设计、生产及临床研究流程 [6]

目前肿瘤疫苗昂贵且耗时，需要几个月的时间进行制作，这对于转移性的肿瘤患者来说，时间无疑太长。同时，几家生物技术公司正在推出新抗原疫苗和各种免疫检查点抑制剂的联合使用方案，包括 Catherine Wu 创建的 Hacohen 公司。

因此，在证实新抗原疫苗的安全性和有效性之后，仍需攻克的主要问题包括如何加快疫苗生产、优化接种疫苗的时间表和佐剂、探索与其它免疫疗法的合理组合、扩大临床实验规模以及明确优化肿瘤疫苗新抗原靶点的特性 [7]。

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参考文献：

[1] Padmanee Sharma, James P. Allison, et al. The future of immune checkpoint therapy. Science.2015 Apr 3; 348:56-61.

[2] PREHN RT, MAIN JM. Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas. J Natl Cancer Inst. 1957 Jun;18(6):769-78.

[3] Banchereau J, Palucka K. Immunotherapy: Cancer vaccines on the move. Nat Rev Clin Oncol. 2017 Sep 12.

[4] Kaiser J. Personalized tumor vaccines keep cancer in check. Science. 2017 Apr 14;356(6334):122.

[5] Ott PA, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 13;547(7662):217-221.

[6] Sahin U, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 13;547(7662):222-226.

[7] Hellmann MD, Snyder A. Making It Personal: Neoantigen Vaccines in Metastatic Melanoma. Immunity. 2017 Aug 15;47(2):221-223.