信号转导学院 - 赢在信号通路

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通路描述：

血管生成，即从原已存在的血管中生成新血管，这在肿瘤发生中扮演了重要角色。休眠小肿瘤启动血管生成时（简称“血管生成开关”），会分泌刺激因子，诱导内皮细胞(ECs) 芽生和趋化，使小肿瘤长成肿瘤团块。在肿瘤团块的内部缺氧环境中，转录因子缺氧诱导因子-1- (HIF-1) 得以保持稳定，并激活众多参与血管生成过程基因的表达。HIF-1 可诱导的蛋白质，包括血管内皮生长因子 (VEGF) 和碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) ，前者促进血管渗透性，后者促进内皮细胞生长。PDGF、血管生成素-1及血管生成素 2 等其他分泌因子能产生趋化性，而肝配蛋白则通过维持细胞间的分离控制新生血管。HIF-1 诱导表达的基因还包括基质金属蛋白酶 (MMPs)，这种蛋白酶会破坏细胞外基质，促进内皮细胞迁移和释放相关生长因子。某些整合素（如 V3，位于血管生成的内皮细胞表层），帮助内皮细胞芽附着在临时性的细胞外基质 (ECM) 上，然后进行迁移并存活下去。释放到肿瘤周围微环境中的因子，激活肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，随后产生VEGF和MMP等血管生成因子，并进一步促进血管生成。周皮细胞发挥支持细胞的作用，覆盖内皮细胞的基底侧，并在正常生理条件下调节血管收缩和舒张。肿瘤血管生成过程中，芽生血管的周皮细胞不足，随后由内皮细胞补充，为促进肿瘤存活提供间接结构支持。例如，内皮细胞分泌的 PDGF 充当周皮细胞膜上的 PDGF 受体配体，催化周皮细胞产生并分泌 VEGF，通过内皮 VEGF 受体发送信号。

主要文献：

• Tie J, Desai J (2012) Antiangiogenic therapies targeting the vascular endothelia growth factor signaling system. Crit Rev Oncog 17(1), 51–67.
• Senger DR, Davis GE (2011) Angiogenesis. Cold Spring Harb Perspect Biol 3(8), a005090.
• Sakurai T, Kudo M (2011) Signaling pathways governing tumor angiogenesis. Oncology 81 Suppl 1, 24–9.
• Keith B, Johnson RS, Simon MC (2012) HIF1α and HIF2α: sibling rivalry in hypoxic tumour growth and progression. Nat. Rev. Cancer 12(1), 9–22.
• van Hinsbergh VW, Koolwijk P (2008) Endothelial sprouting and angiogenesis: matrix metalloproteinases in the lead. Cardiovasc. Res. 78(2), 203–12.
• Raza A, Franklin MJ, Dudek AZ (2010) Pericytes and vessel maturation during tumor angiogenesis and metastasis. Am. J. Hematol. 85(8), 593–8.