癫痫的神经调控治疗——「百花齐放」？
神经调控被定义为在神经科学层面，用电或化学的方式，通过改变神经系统功能或状态而获得治疗效果的治疗模式。该技术涉及多学科多病种，早期在治疗疼痛、运动障碍性疾病方面取得了巨大的成功，而对癫痫的治疗在近年来得到认识并快速发展。
癫痫的神经调控治疗
目前在治疗癫痫方面，神经调控治疗技术主要依靠电刺激的方式实现，根据治疗目标区域不同，可以分为直接刺激与间接刺激两种模式。直接刺激，即对癫痫样放电的区域直接进行外加电流刺激，通过改变区域的神经电活动来抑制癫痫发作，常用的治疗方式有: 皮层刺激，海马-杏仁核刺激等；而间接刺激，则是通过对癫痫相关的神经网络中的重要节点进行电刺激，刺激再通过神经网络扩大传导，引起相应区域电活动的改变，从而抑制癫痫发作，目前主要治疗方式是迷走神经刺激 (Vagus Nerve Stimulation, VNS) 和脑深部电刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）等。
神经调控方式
来源：Krishna et al，Neuromodulation for epilepsy 2015
１. 迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation, VNS）迷走神经是由大约 20% 的传出纤维及 80% 的传入纤维组成，当有电刺激时，信号即传入到孤束核，并投射至下丘脑、杏仁核、背侧中缝核及丘脑，丘脑将信号发送到大脑皮层的多个区域，因此，刺激单侧迷走神经能够影响双侧半球的癫痫样放电。
图片来源：Loddenkemper et al. Textbook Of Epilepsy Surgery
VNS 治疗总体为有效率 50%～65%，发作完全控制率 9-10%［1］。与大多数抗癫药物的耐受现象不同，VNS 的治疗效果有积累效应，刺激时间越长，效果的表现越佳。另外，VNS 还能改善患者的记忆、认知功能和生活质量［2］。因此对不适合进行开颅手术的难治性癫痫患者，可以考虑进行 VNS，但需注意，VNS 是难治性癫痫的辅助治疗方式，常常需要结合药物治疗。
目前，VNS 是临床上用于难治性癫痫的主要治疗方法，具有创伤小，不良反应少的优点。
２. 脑深部电刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）DBS 属于间接刺激，通过对特定核团或神经网络中的重要结构的刺激进而影响整个大脑皮层兴奋性，达到控制癫痫的目的［3］。早期的研究表明丘脑可能是大脑皮层的一个「起搏点」，丘脑核团同大脑及脑干的所有区域均有联系，与癫痫发作产生及扩散有关［4］。丘脑皮层通路被认为在癫痫的同步化以及扩布过程中发挥了重要作用。所以，丘脑成为神经调控治疗癫痫的重点区域，目前临床上常选择的脑深部核团有以下几个。
（1）丘脑前核（Anterior thalamic nucleus, ANT）
ATN 是边缘系统环路的一部分，其通过乳头丘脑束接受来自乳头体的纤维投射，并且投射到扣带回以及杏仁核、海马、眶额皮质和尾状核，建立纹状体边缘系统的联系。这一解剖特点使得 ATN 成为边缘系统神经网络的重要中转站。
一项 110 例患者的多中心随机双盲对照试验证实，较对照组而言，ANT 电刺激可明显减少癫痫发作频率, 一年随访时的发作频率减少为 41%，5 年随访时发作频率减少 69%［5］。
目前为止，ATN 是脑深部电刺激治疗癫痫中效果最被接受的治疗靶点。
（2）中央中核 (Centromedican thalamic nucleus,CM)CM 属于髓板内核团，是丘脑网状系统的一部分，大多数神经元投射到基底节，而另一些则直接投射到大脑皮层，在觉醒、注意力以调整皮层兴奋性中发挥重要作用。Velasco 等［6］ 在一组 53 例的患者中进行 CM 电刺激，结果显示有脑电图正常化及精神症状得以改善的效果。
目前而言，CM 电刺激治疗癫痫的疗效仍需要进一步的对照试验来评估。
（3）丘脑底核 (Subthalamic Nucleus, STN)
STN 电刺激治疗运动障碍性疾病有巨大的进展。近年来电刺激 STN 在癫痫治疗方面的潜力也逐渐得到重视。STN 的尖波与头皮电极记录的癫痫放电活动密切相关，其可能为皮层-下丘脑谷氨酸直接传导通路所发放，Benabid 等［7］报道了 1 例左顶部放电的难治性癫痫儿童，应用频率为 130 Hz 的左侧 STN 刺激治疗后，癫痫发作减少 80.7%。在非对照研究中，大约有 10 例难治性癫痫患者行 STN 电刺激治疗［8］，部分患者癫痫发作频率减少高达 80%。
目前，关于 STN 的研究仅局限于个案或者小样本量的研究，缺少临床对照和大样本量的验证，因此其治疗癫痫的疗效还有待进一步观察。
（4）尾状核 (Caudate nucleus, CN)
临床中，接受过 CN 电刺激治疗难治性癫痫的患者数量非常有限。Chkhenkeli 等［9］报道了一组 57 例患者接受双侧 CN 刺激，发现相比丘脑、下丘脑或者海马电刺激，CN 电刺激似乎更有效。因此关于 CN 电刺激治疗癫痫的研究还处于初步探索阶段。
3. 海马-杏仁核复合体刺激 (Hippocampus, AH-S)AH-S 属于直接刺激的范畴。海马和杏仁核是边缘系统的重要部分，在癫痫的发生发展以及传导中具有重要作用，常常被认为是中转站及放大器。Vonck 等[10］自枕后入路，沿海马长轴将电极植入到 3 例难治性癫痫患者 AH 内，并且进行了 3～6 个月的慢性刺激 (130 Hz，450ms，3V)。结果显示 3 例患者发作频率均明显减少 (＞50%)，且其中 2 例患者抗癫痫药物逐渐减少。
目前的临床数据证明了这一疗效的有效性，但并不没有根治患者的癫痫发作。因此，在不适合接受切除性手术治疗的患者中，可以考虑 AH-S 治疗，但需要权衡该治疗的花费、收益以及风险。
4. 大脑皮层电刺激
大脑皮层电刺激属于神经调控治疗癫痫的直接刺激模式。Kinoshita 报道了 4 例接受皮层电刺激的患者，结果显示可以抑制癫痫样放电［11］。
5. 其他刺激
（1）小脑刺激:
自从二十世纪中叶开始，人们就已经对小脑电刺激进行动物实验。早期的实验表明小脑电刺激影响脑电图; 减少海马的癫痫样放电。Velasco 等［12］对 5 例难治性运动性发作的癫痫患者进行小脑低频率电刺激 (10 Hz，0.45ms，3.8mA; 刺激 4 min 间歇 4 min) 3～6 个月后，患者发作频率明显减少。但人类小脑电刺激治疗效果目前仍不十分确定，这是进一步研究需要解决的问题。
（2）三叉神经刺激 (Trigeminal Neuralgia Stimulation TNS) :
三叉神经感觉纤维投射至蓝斑、孤束核、网状激活系统以及丘脑结构，再自此投射至边缘系统，皮层及皮层下广泛结构。在 2000 年，Fanselow 等［13］证实通过 TNS 能够减少戊四氮诱导的鼠清醒期癫痫发作活动。双侧刺激较单侧刺激更加有效，并且癫痫发作时给予刺激更加有效。TNS 易于操作，创伤小，副作用少。但其临床有效性仍需进一步探索
（3） 经颅磁刺激 (TMS) :
TMS 是基于电磁转换理论而发展起来的，1985 年 Barker 首次将其应用于人体。目前已有一些临床病例对照研究初步肯定了其疗效，尤其对中央区局灶性放电引起的癫痫效果明显［14］。TMS 具有无创、易操作的特点，但其最佳刺激参数目前仍不能确定，疗效各中心报道不一，仍需进一步积累病例。
展望
神经调控治疗癫痫最主要的难点在于参数的设置，临床上针对不同核团，不同方法刺激的最佳参数以及刺激模式目前仍无定论。 未来神经调控治疗癫痫的发展方向可能是闭环刺激［15］：利用皮层放电的检测装置，在发现皮层异常放电后做出反馈，产生脉冲放电，抑制其异常放电，从而完成一次闭环刺激，这样能够根据癫痫患者个体化病变特点及时应对。
2015 年 6 月 FDA 批准了一种闭合回路的心脏反应性迷走神经刺激器（cardiac-basedvagus nerve stimulation，CVNS），联合个体化的依赖心脏反应的痫性发作探测算法（cardiac-basedseizure detection algorithm，CBSDA），用于探测癫痫发作相关的心动过速并激发神经刺激以终止痫性发作。因为大约 80% 的癫痫患者可合并心动过速，故该方法是一种针对特定人群的侵入性小的可探测并治疗癫痫的新方法。
CBDSA 使用长期及短期心率改变来跟踪观察心率，癫痫探测的心率变化阈值被设定为超过这种不断调整的心率基线的 20% -70%；当短期心率改变超过这个阈值时，即可探测到一次发作事件并激发电刺激 [16]。
Seizure.2015 Nov;32:52-61
综上所述，随着对癫痫发病机制了解的与日俱增以及工业技术的不断创新，神经调控技术依靠其微创、可逆及副作用小的优势，有望成为治疗癫痫的重要手段，为更多患者服务
参考文献：
1.Epilepsy Behav 2011, 20:478-83.
2.Can. J. Neurol. Sci, 2008, 35: 287-296．
3.Adv. Neurol, 2006, 97: 563-572．
4.Boston: Little Brown and Co. 1954: 312-313．5.American Academy of Neurology, 2015.
6.Clin. Neurol. Neurosurg, 2004, 106: 318-329．7.Acta. Neurochir. Suppl, 2007, 97: 337-342．8.Neurosurgery, 2002, 50:1385-1392．
9.Neurology, 2002, 59:700-706．
10.Seizure, 2005, 14: 89-99．
11.Clin. Neurophysiol, 2005, 116:1291-1299．
12.Epilepsia, 2005, 46: 1071-1081．
13.J. Neurosci, 2000, 20: 8160-8168．
14.Epilepsia, 2007, 48: 366-374．
15.IEEE Trans Biomed Eng, 2008, 55: 512-518．16.Clinical Trials.gov Identifier: NCT01325623.