信号转导学院 - 赢在信号通路

通路描述：

癌细胞依赖于各种不同的代谢源，并且所用的特定营养物质同时受到癌细胞基因和环境条件的影响。

绝大多数哺乳动物细胞使用葡萄糖作为能量来源。葡萄糖通过醣酵解进行代谢，糖酵解经过多级反应步骤，最终得到丙酮酸。在正常血氧水平的典型细胞中，大多数丙酮酸进入线粒体，并由三羧酸循环氧化生成 ATP 来满足细胞的能量需求。然而，在癌细胞或其他高度增殖的细胞类型中，糖酵解产生的大部分丙酮酸远离线粒体并通过乳酸脱氢酶 (LDH/LDHA) 的作用产生乳酸 - 这一过程通常是在低氧状态时才会出现。有氧情况下乳酸的产物称为“有氧糖酵解”或 Warburg 效应。

癌细胞经常会使用谷氨酰胺作为另一个能量来源，谷氨酰胺进入线粒体后可用作补充三羧酸循环的中间物，或通过苹果酸酶产生更多的丙酮酸。快速增殖的细胞需要产生过量脂质、核酸和氨基酸，以生成新的生物物质。过量的葡萄糖通过磷酸戊糖途径 (PPS) 转移，并通过丝氨酸/甘氨酸生物合成通路生成核苷酸。脂肪酸对新的细胞膜生成具有十分重要，脂肪酸在胞液中通过 ATP - 柠檬酸裂解酶 (ACL) 由柠檬酸合成并产生乙酰辅酶 A。乙酸在需要时也可作为一种碳源生成乙酰辅酶 A。新的脂质合成需要 NADPH 还原当量，这可通过苹果酸酶和 IDH1 的作用生成，也源自 PPS 通路和丝氨酸/甘氨酸代谢中的多个步骤中。这些还原等当量也可防御活性氧簇水平增加，而活性氧簇水平增加是癌细胞的特点。还有证据显示，某些癌细胞可以清除细胞外蛋白、氨基酸和脂质。巨胞饮是一个细胞从胞外大量摄取物质并转送到溶酶体的过程，也是细胞异化胞外物质并为细胞代谢提供营养的一种途径。这些营养物质可生成 ATP 或 NADPH，或直接作用于生物物质。

某些信号转导通路有助于Warburg 效应以及其他癌细胞的代谢表型。生长因子的刺激导致信号转导通过 RTKs 激活 PI3K/Akt 和 Ras。Akt 提高葡萄糖转运蛋白的活性，并通过激活包括己糖激酶和磷酸果糖激酶 (PFK) 在内的几个糖酵解酶来促进糖酵解。Akt 对凋亡蛋白（如 Bax）的磷酸化作用使得癌细胞可抵抗凋亡，并通过促进线粒体己糖激酶 (mtHK) 附着到 VDAC 通道复合体，来帮助稳定线粒体外膜 (OMM)。RTK 信号转导至 c-Myc 可诱发涉及糖酵解和乳酸生成的众多基因的转录激活。p53 癌基因反式激活 TP-53 诱导糖酵解和凋亡调节分子 (TIGAR)，并导致通过 PPS 生成的 NADPH 增加。低氧诱导因子 (HIF) 的信号影响水平可以增加 LDHA 这种酶的表达以促进乳酸生成，以及丙酮酸脱氢酶激酶的表达，从而抑制丙酮酸脱氢酶的活动，限制丙酮酸进入三羧酸循环。日益增多的证据显示代谢底物有能力影响基因表达，这通过作用于组蛋白和 DNA 上的表观遗传标记实现。

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感谢来自美国马萨诸塞州坎布里奇麻省理工学院的 Matthew G. Vander Heiden 教授审阅了此图。