信号转导学院 - 赢在信号通路

通路描述：

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸激酶，存在于两个不同的复合体中。第一个为 mTOR 复合体 1 (mTORC1)，由 mTOR、Raptor、GβL 和 DEPTOR 构成，受 rapamycin 抑制。它是一种主要的生长调节分子，可感受并结合不同的营养因素和环境因素，包括生长因子、能量水平、细胞应激，以及氨基酸。它结合这些信号后就能通过将底物磷酸化以增强合成代谢（如 mRNA 翻译和脂质合成）或限制分解代谢（如自噬），从而促进细胞生长。小分子 GTP 酶 Rheb，在与 GTP 结合的状态下，是 mTORC1 激酶活性所需的强效刺激剂，并且受到其 GAP（即结节性硬化异二聚体 TSC1/2）的负性调控。绝大多数上游输入信号通过 Akt 和 TSC1/2 来调节 Rheb 的核苷酸负载状态。与此相反，氨基酸信号以独立于 PI3K/Akt 轴的方式将信号指向 mTORC1 ，并促进 mTORC1 转运到溶酶体表面，在此处即可与 Rheb 接触并激活。这一过程由多种复合体的协调行动来介导，这些复合体特别包括 V 型 ATP 酶、Ragulator、 Rag GTP 酶，以及 GATOR1/2。第二种复合体是 mTOR 复合体 2 (mTORC2)，由 mTOR、Rictor、 GβL、 Sin1、PRR5/Protor-1 和 DEPTOR 构成。mTORC2 可以通过激活 Akt 促进细胞存活，通过激活 PKCα 调节细胞骨架动力学，以及通过磷酸化 SGK1 控制离子转运和生长。mTOR 信号转导异常见于多种疾病，如癌症、心血管疾病和糖尿病。

主要文献：

• Dowling RJ, Topisirovic I, Fonseca BD, Sonenberg N (2010) Dissecting the role of mTOR: lessons from mTOR inhibitors. Biochim. Biophys. Acta1804(3), 433–9.
• Dunlop EA, Tee AR (2009) Mammalian target of rapamycin complex 1: signalling inputs, substrates and feedback mechanisms. Cell. Signal.21(6), 827–35.
• Hoeffer CA, Klann E (2010) mTOR signaling: at the crossroads of plasticity, memory and disease.Trends Neurosci. 33(2), 67–75.
• Laplante M, Sabatini DM (2013) Regulation of mTORC1 and its impact on gene expression at a glance. J. Cell. Sci. 126(Pt 8), 1713–9.
• Laplante M, Sabatini DM (2012) mTOR signaling in growth control and disease. Cell 149(2), 274–93.
• Neufeld TP (2010) TOR-dependent control of autophagy: biting the hand that feeds. Curr. Opin. Cell Biol. 22(2), 157–68.
• Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM (2011) mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12(1), 21–35.

感谢来自美国马萨诸塞州坎布里奇麻省理工学院 Whitehead 生物医学研究所的 Rachel Wolfson、Lynne Chantranupong 和 David Sabatini 教授审阅了此图。