信号转导学院 - 赢在信号通路

通路描述：

Jak 和 Stat 是许多细胞因子受体系统的重要组成部分；其作用是调节生长、存活、分化以及抗病原性。这些通路的例子之一是 IL-6（或 gp130）受体家族，它可协同调控 B 细胞分化、浆细胞发生以及急性期反应。细胞因子结合后诱导受体二聚化、激活相关的 Jaks，后者则将自身和受体磷酸化。受体和 Jaks 上的磷酸化位点可充当多种因子的对接位点，例如：含有 SH2 的 Stats（如 Stat3），和含有 SH2 的蛋白及将受体连接到 MAP 激酶、PI3K/Akt 和其他信号通路的对接蛋白。

磷酸化的 Stats 二聚化并转运入胞核，调节靶标基因的转录活动。细胞因子信号转导抑制因子 (SOCS) 家族的成员通过同源或异源反馈调节来抑制受体信号转导。如 Jak/Stat 利用表中所述，Jaks 或 Stats 也可通过其他受体种类参与信号转导。研究者已发现在多种实体肿瘤中 Stat3 和 Stat5 可通过除 Jaks 外的其他酪氨酸激酶持续激活。

Jak/Stat 通路介导的细胞因子效应，如红细胞生成素、血小板生成素以及粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)，可作为蛋白药物分别治疗贫血、血小板减少症，以及中性粒细胞减少症。该通路也可以通过干扰素介导信号转导，用作抗病毒和抗增殖剂。研究者发现细胞因子信号转导失调可促发癌症。IL-6 信号转导异常参与了自身免疫疾病、炎症和部分癌症（如前列腺癌和多发性骨髓瘤）的发病机理。目前 Jak 抑制剂在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3 可充当一种致癌基因，并在许多肿瘤中持续激活。在某些癌细胞中可见细胞因子信号转导和 EGFR 家族成员的交互作用。研究发现在 EGFR 过表达的胶质瘤细胞中，Jak2 结合到 EGFR 上的 FERM 结构域可诱导对 EGFR 激酶抑制剂的抗性 [Sci.Signal. (2013) 6, ra55]。

在人类血液恶性肿瘤中，Jak 突变激活为主要分子事件。研究者发现在 Jak2 的假性激酶结构域 (V617F) 中存在唯一的体细胞突变，这多见于真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化。这个突变导致 Jak2 的病理性激活，与此相关的受体包括红细胞生成素、血小板生成素，以及粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)，而这三种因子分别控制红细胞、巨核细胞，以及粒细胞的增殖和分化。研究者还表明，在成人 T 细胞急性淋巴细胞白血病中发现了 Jak1 体细胞功能获得性突变。儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL) 中也发现了 Jak1、Jak2 和 Jak3 体细胞激活突变。此外，在唐氏综合症幼儿 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 和小儿 B-ALL 中也检测到假性激酶结构域 R683（R683G 或 DIREED）周围存在 Jak2 突变。

主要文献：

• Beekman R, Touw IP (2010) G-CSF and its receptor in myeloid malignancy. Blood 115(25), 5131–6.
• Neurath MF, Finotto S (2011) IL-6 signaling in autoimmunity, chronic inflammation and inflammation-associated cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 22(2), 83–9.
• Sansone P, Bromberg J (2012) Targeting the interleukin-6/Jak/stat pathway in human malignancies. J. Clin. Oncol. 30(9), 1005–14.
• Vainchenker W, Constantinescu SN (2013) JAK/STAT signaling in hematological malignancies.Oncogene 32(21), 2601–13.
• Yu H, Pardoll D, Jove R (2009) STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3.Nat. Rev. Cancer 9(11), 798–809.

感谢来自比利时布鲁塞尔 Ludwig 癌症研究所的 Stefan Constantinescu 教授提供此图。