信号转导学院 - 赢在信号通路

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通路描述：

阿尔茨海默病是全球最常见的神经退行性疾病之一。临床特征表现为出现细胞外淀粉样蛋白斑，以及细胞内神经元纤维缠结，导致神经元功能障碍和细胞死亡。此病的中心环节是膜内蛋白 APP（淀粉样前体蛋白）在正常和病理状态下的不同发展过程。正常状态下，APP 首先被 α-分泌酶裂解后产生 sAPP 和一个 C83 羧基端片段。sAPP 与正常的突触信号转导相关，并能建立突触可塑性、学习和记忆、情绪性行为以及神经存活。疾病状态下，APP 相继被 β-分泌酶和 γ-分泌酶裂解并释放一个称为 A40/42 的细胞外片段。此类神经毒性片段频繁聚集，并导致 A40/42 齐聚反应，形成斑块。A40/42 聚集导致离子通道堵塞，钙离子稳态失衡，线粒体氧化应激、能量代谢受损以及糖调节异常，最终导致神经细胞死亡。阿尔茨海默病的另一大特征是出现神经元纤维缠结。这些缠结的形成是由于微管相关 Tau 蛋白的过度磷酸化。GSK-3 和 CDK5 是磷酸化 Tau 蛋白的主要激酶，其他参与的激酶还有 PKC、PKA 和 Erk2。Tau 蛋白过度磷酸化导致 Tau 从微管上分离，使得微管失稳以及细胞内 Tau 蛋白的齐聚反应。Tau 的齐聚反应引发的神经元纤维缠结导致神经元凋亡。

主要文献：

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• Nizzari M, Thellung S, Corsaro A, Villa V, Pagano A, Porcile C, Russo C, Florio T (2012) Neurodegeneration in Alzheimer disease: role of amyloid precursor protein and presenilin 1 intracellular signaling. J Toxicol 2012, 187297.
• Thinakaran G, Koo EH (2008) Amyloid precursor protein trafficking, processing, and function. J. Biol. Chem. 283(44), 29615–9.

感谢来自俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学的 Jeff Kuret 教授和来自科罗拉多丹佛大学的 Christopher Phiel 教授提供此图。