信号转导学院 - 赢在信号通路

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通路描述：

ErbB 受体酪氨酸激酶家族包含四种细胞表面受体：ErbB1/EGFR/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3 和 ErbB4/HER4。ErbB 受体是典型的细胞膜受体酪氨酸激酶，在受体与配体结合并二聚化后被激活。配体可表现为受体特异性（例如 EGF、TGF-α、AR 和 Epigen 结合 EGFR），或可结合一个或多个相关受体；神经调节蛋白 1-4 结合 ErbB3 和 ErbB4，而肝素结合表皮生长因子 (HB-EGF)、上皮调节蛋白和 β-动物纤维素激活 EGFR 和 ErbB4。ErbB2 缺乏已知的配体，但最近的结构研究表明其结构类似于配体激活状态并倾向于二聚化。

ErbB 受体信号通过 Akt、MAPK 以及其他多种通路来调节细胞增殖、迁移、分化、凋亡以及细胞移动。在多种形式的恶性肿瘤中，ErbB 家族成员以及其部分配体通常过表达、扩增或突变，这使其成为重要的治疗靶标。例如，研究者已经发现 EGFR 在神经胶质瘤和非小细胞肺癌 (NSCLC) 中扩增和/或突变，而 ErbB2 扩增则见于乳腺、卵巢、膀胱肿瘤、非小细胞肺癌以及其他几种肿瘤类型。临床前试验和临床研究均表明 ErbB 受体的双重靶标比单一治疗更有效。

除在细胞表面作为受体的功能外，ErbB 家族蛋白同样在细胞核内作为激酶和转录调节分子出现。例如：EGFR 可转运至胞核内，起到酪氨酸激酶的作用，磷酸化并稳定 PCNA。与此类似，结合在胞膜的 ErbB2 与输入蛋白 β1 和 Nup358 相互作用并通过内吞小泡迁移入胞核。在细胞核内，ErbB2 调节多个下游基因的转录活动，包括 COX-2。此外， NRG 或者 TPA 刺激可通过 γ-分泌素促进 ErbB4 剪切，释放一个 80 kDa 大小的胞内结构域并转运到胞核诱导分化和凋亡。经过激活和剪切后，ErbB4 也可与 TAB2 和 N-CoR 形成复合体来抑制基因表达。

经 ErbB 网络的信号转导通过密集的正反馈和负反馈以及前反馈回路进行调控，包括由新合成蛋白和 miRNA 介导且依赖转录的早期和晚期回路。例如，已激活的受体可通过去磷酸化、受体泛素化、或经内体分选和溶酶体降解从细胞表面移除活化受体，从而转换为“关闭”状态。

主要文献：

• Avraham R, Yarden Y (2011) Feedback regulation of EGFR signalling: decision making by early and delayed loops. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12(2), 104–17.
• Baselga J, Swain SM (2009) Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3. Nat. Rev. Cancer 9(7), 463–75.
• Citri A, Yarden Y (2006) EGF-ERBB signalling: towards the systems level. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 7(7), 505–16.
• Ferrer-Soler L, Vazquez-Martin A, Brunet J, Menendez JA, De Llorens R, Colomer R (2007) An update of the mechanisms of resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitors in breast cancer: Gefitinib (Iressa) -induced changes in the expression and nucleo-cytoplasmic trafficking of HER-ligands (Review). Int. J. Mol. Med.20(1), 3–10.
• Hynes NE, Lane HA (2005) ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat. Rev. Cancer 5(5), 341–54.
• Moasser MM (2007) The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis. Oncogene 26(45), 6469–87.
• Yarden Y, Pines G (2012) The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology. Nat. Rev. Cancer 12(8), 553–63.
• Yarden Y, Shilo BZ (2007) SnapShot: EGFR signaling pathway. Cell 131(5), 1018.

We would like to thank Dr. Jinyan Du, Merrimack Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA, for contributing to this diagram.