信号转导学院 - 赢在信号通路

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通路描述：

泛素蛋白酶体通路从酵母菌到哺乳动物都较保守，是真核细胞中多数短寿命蛋白发生靶向降解的必备因素。靶标包括细胞周期调节蛋白以及无法在内质网正确折叠的蛋白，其中，细胞周期调节蛋白的及时降解对于调控细胞分裂非常重要。

泛素修饰是一个由 3 类酶进行的 ATP 依赖性过程。“泛素激活酶”(E1) 与泛素形成一个硫酯键，泛素是一种高度保守的 76-氨基酸蛋白。这种反应随后可使泛素与“泛素结合酶”(E2) 结合，之后在泛素羧基端和底物蛋白上的赖氨酸残基之间形成异肽键。后一种反应需要“泛素连接酶”(E3)。E3 连接酶可为单亚基或多亚基酶。在某些情况下，泛素结合和底物结合结构域滞留在由衔接蛋白或 cullins 聚集在一起的单独多肽。许多 E3 连接酶都具有特异性，因此每种 E3 连接酶仅可修饰一个亚群的底物蛋白。其他特异性可通过底物蛋白的翻译后修饰实现，包括但不限于磷酸化过程。

单泛素化作用包括内吞作用和 DNA 损坏作用，以及亚细胞蛋白定位和转运变化。但是，要将某个蛋白质定位至蛋白酶体进行降解时，导致生成多聚泛素链的多重泛素化循环是必不可少的。多亚基 26S 蛋白酶体可识别和展开多聚泛素化底物，并将其降解为小肽。这种反应发生在蛋白酶体复合体的柱芯，肽键水解使用核心苏氨酸残基作为催化亲核体。多聚泛素链也在不同细胞进程中发挥作用，包括 DNA 损伤反应、线粒体维持和线粒体自噬、溶酶体降解、T 细胞受体信号转导以及 NF-κB 信号转导。

泛素化酶 (UBE) 可催化蛋白质泛素化，这是一种可通过去泛素化酶 (DUB) 作用逆转的可逆过程。现已发现了 5 个 DUB 亚族，包括 USP、UCH、OTU、MJD 和 JAMM 酶。在人体中，有 3 种蛋白酶体 DUB：PSMD14 (POH1/RPN11)、UCH37 (UCH-L5) 和泛素特异性蛋白酶14（也称为 tRNA-鸟嘌呤转糖基酶 60kDa 亚基 (USP14/TGT60 kDa)）。

主要文献：

• Budhidarmo R, Nakatani Y, Day CL (2012) RINGs hold the key to ubiquitin transfer. Trends Biochem. Sci.37(2), 58–65.
• Burrows JF, Johnston JA (2012) Regulation of cellular responses by deubiquitinating enzymes: an update.Front. Biosci. 17, 1184–200.
• Hammond-Martel I, Yu H, Affar el B (2012) Roles of ubiquitin signaling in transcription regulation. Cell. Signal. 24(2), 410–21.
• Schaefer A, Nethe M, Hordijk PL (2012) Ubiquitin links to cytoskeletal dynamics, cell adhesion and migration. Biochem. J. 442(1), 13–25.
• Weissman AM, Shabek N, Ciechanover A (2011) The predator becomes the prey: regulating the ubiquitin system by ubiquitylation and degradation. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12(9), 605–20.